Фото: Journal of Hepatology (2023). DOI: 10.1016/j.jhep.2023.07.003
Хронический гепатит В, поражающий сотни миллионов людей, представляет собой широко распространенную глобальную проблему здравоохранения, от которой пока не существует лекарства. В доклиническом исследовании с участием Немецкого центра инфекционных исследований (DZIF), Университетской больницы Гейдельберга, Университетского медицинского центра Гамбург-Эппендорф и американской компании Vir Biotechnology потенциал сконструированного экспериментального моноклонального антитела человека для лечения хронического гепатита В и гепатита D был продемонстрирован. На основании полученных результатов клинические испытания моноклонального антитела ВИР-3434 продолжаются. <р> <р>Хронический вирусный гепатит B (HBV) представляет серьезную угрозу примерно для 300 миллионов человек во всем мире, приводя к заболеваниям печени и раку. Приблизительно 4% больных хронически инфицированы вирусом гепатита дельта (HDV), что усугубляет тяжесть заболевания. Существующие методы лечения обеспечивают лишь ограниченную частоту излечения и требуют неопределенного времени терапии.
Группа ученых DZIF из Гейдельберга и Гамбурга-Эппендорфа поддержала доклиническую разработку VIR-3434, моноклонального антитела (mAb), открытого Vir Biotechnology, Inc., которое специфически воздействует на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), расположенный в вирусной конверт. Это доклиническое исследование показывает, как сконструированное исследовательское моноклональное антитело человека эффективно предотвращает распространение вируса и снижает количество вирусных частиц и антигена в мышиной модели коинфекции HBV/HDV. Комплексное доклиническое исследование было недавно опубликовано в Journal of Hepatology.
Целевой подход
Исследователи выделили и проверили несколько моноклональных антител из В-клеток памяти вакцинированных от ВГВ людей, которые специфически нацелены на конформационный эпитоп (эпитоп, образованный в результате трехмерной укладки белка, соединяющего отдаленные аминокислоты) в антигенной петле вируса малого гепатита. Поверхностный антиген В. Среди серии из более чем 30 сгенерированных антител, которые были протестированы с использованием самой передовой системы инфекции in vitro, доступной и установленной в университетской больнице Гейдельберга, одно mAb, названное HBC34, продемонстрировало мощную нейтрализующую активность против HBV и HDV. Последний является сателлитным вирусом, который захватывает поверхностные белки ВГВ и инфицирует гепатоциты человека.
Было показано, что активность является пангенотипической, что свидетельствует о том, что HBC34 нейтрализует все известные генотипы HBV и HDV. Модификации в структуре mAb HBC34 для повышения эффективности привели к тому, что VIR-3434 стал многообещающим кандидатом mAb для клинической разработки.
«Помимо мощной нейтрализующей активности VIR-3434, мы сконструировали Fc-часть mAb — хвостовой конец молекулы антитела, играющий решающую роль в иммунном ответе, — для увеличения связывания с определенными иммунными клетками», — поясняет соавтор исследования. первый и соответствующий автор статьи, доктор Флориан Лемпп, директор отдела вирусологии Vir. «VIR-3434 обладает потенциалом быстрого устранения как вирусных, так и субвирусных частиц из циркуляции».
Затем исследователи проверили нейтрализующую способность VIR-3434 на модели мышиной химерной печени человека, разработанной в Университетском медицинском центре Гамбург-Эппендорф (UKE) группой во главе с профессором Маурой Дандри, научным сотрудником DZIF по вирусному гепатиту в UKE, и соавторами. автор бумаги. Печень этих мышей заселена первичными гепатоцитами человека — единственным типом клеток, инфицированным HBV и HDV у людей. Исследования in vivo были необходимы для демонстрации того, что mAb, отобранные in vitro, VIR-3434, способны блокировать диссеминацию вируса в печени как инфицированных HBV, так и мышей с коинфекцией HBV/HDV.
«Мы обнаружили, что VIR-3434 не только нейтрализует инфекцию HBV и HDV с высокой эффективностью in vivo, — объясняет соавтор исследования доктор Тассило Волц, — но также эффективно снижает виремию — количество вирусов в кровотоке. — и уровни циркулирующих вирусных антигенов у хронически инфицированных животных».
«VIR-3434 может стать потенциально новым вариантом лечения пациентов с хроническим гепатитом B и D и помочь в профилактике этих заболеваний. Сильные нейтрализующие свойства антитела и многообещающие результаты в нашей доклинической модели инфекции могут дать надежду пациентам. во всем мире», — добавляет профессор Дандри.
Испытания ВИР-3434 в клинике
На основании полученных данных уже проводятся клинические исследования для подтверждения безопасности и эффективности VIR-3434 у людей. Исследователи надеются, что VIR-3434, который также изучается в сочетании с другими исследуемыми агентами, может обеспечить столь необходимую терапию для борьбы с хроническим гепатитом B и D и разрушительными последствиями хронической инфекции этими вирусами.
«Успешная изоляция и характеристика VIR-3434 могут стать важным поворотным моментом в лечении гепатитов B и D. В случае дальнейшей проверки в ходе клинических испытаний это mAb может стать важным терапевтическим вариантом для пациентов с хроническими гепатитами B и D», — подчеркивает соавтор. -автор и DZIF-ученый профессор Штефан Урбан из Гейдельбергской университетской клиники.
Описываемое исследование VIR-3434, в котором используется технология Xencor Xtend (инновационная платформа, позволяющая продлить период полураспада антител), является результатом успешного сотрудничества ученых Немецкого центра исследований инфекций ( DZIF) и с отраслевым партнером Vir. Проект вписывается в связующую тему DZIF «Терапия на основе антител», целью которой является объединение экспертов в различных областях исследований DZIF для продвижения разработки, производства и клинических испытаний терапевтических моноклональных антител.
Дополнительная информация: Флориан А. Лемпп и др., Мощное антитело широкого нейтрализующего действия VIR-3434 контролирует инфицирование вирусами гепатита B и D и снижает уровень HBsAg у гуманизированных мышей, Журнал гепатологии (2023). DOI: 10.1016/j.jhep.2023.07.003 Предоставлено Deutsches Zentrum für Infektionsforschung
